Miután sokat dolgozott, és nyilvánvalóan nagyon gyorsan, Perugino számos freskóciklus mellett számos nagy oltárkompozíciót készített és számos apró festőállvány-műt írt.
Az egyik kedvenc témája a Madonna és a Gyermek volt. Ezekben a kis kompozíciókban különösen a tehetség és a stílus jellemvonásainak harmonikus alapja derül ki, amelyek a magas reneszánsz stílusát ábrázoló simán kavargó tömegek és sziluettek általános értelmezésén alapulnak. Ugyanakkor Perugino sztereotípiát alakít ki szelíd hősnőinek megjelenéséről és lelkiállapotáról.
Nem csoda, hogy a kortársak kifogásolták őt azért, hogy minden szereplője azonos arckifejezéssel rendelkezik. Ezen az alapon még Perugino és Michelangelo között is a kortársak által leírt veszekedés merült fel, amely egy tárgyalással zárult le. A 16. század elejétől a magas reneszánsz mesterei a háttérbe szorították Peruginót, bár haláláig egész évig folytatta a munkát a tartományban.