Ebben a festményben, amelyet kifejezetten Caravaggio írt a Shipipone Borghese számára, a művész Szent Jerome-t ábrázolta tudományos munkája után. A láthatatlan ablakon át öntött fény a szürkületből a szent vörös ruháját, a fejét a gondolkodó meredek, domború homlokával, könyveket és az asztalon fekvő koponyát rabolja el.
“A Caravaggio… minden nap egyre híressé vált” – írta róla Giovanni Pietro Bellory életrajzos, elsősorban a szín miatt, nem olyan puha és világos, mint korábban, hanem telített, erős árnyékokkal, és gyakran sokat használt fekete, hogy megkönnyítse a forma megkönnyebbülését, és ezt megelőzően elbűvölte, hogy egyik figuráját nem engedte ki a nap alatt, hanem egy zárt helyiségbe helyezte őket… egy olyan fénysugár segítségével, amely függőlegesen esik az alak fő részeire, mindent elhagyva a többi az árnyékban van, így a chiaroscuro újra megkapja erős hatás.
Az akkori római festők örültek ennek az újításnak, különösen a fiataloknak… “Szent Jerome, az egyházi atyák, a Biblia latin fordítója, belemerül az isteni könyv elolvasásába, a homlokán rendkívüli koncentráció pecsétje van, egy toll a kezében. Ugyanakkor a művész által létrehozott kép a kép hősének életére emlékeztet a sivatagban, ahol imádkozott és megbánta bűneit, amint ezt a remete ruhája is bizonyítja.
A koponya, Jerome egyik tulajdonsága, a latin dictumot “memento mori” – “emlékszik a halálra” szemlélteti, de szimbolizálja az emberi szellem győzelmét a halandó testtel szemben. Ez a szimbólum és a szent között a kibővített Biblia, mint út, amelyet az egyszerű halandó életétől a szellemi magasságokig kell átvinni. A vízszintesen hosszúkás kompozíció, amelyet a művész nagyon szeretett, jelzi ezt a távolságot, de egy tollal ellátott kéz lerövidíti.