Raphael 1513-ban festette ezt a képet a Piacenzai San Sisto kolostor főoltárához, ahogy Vasari-ból tanuljuk. Ugyanakkor nem a szerzetesek parancsolták, hanem II. Július pápa, akinek Raphael Rómában dolgozott.
Az oldalra nyomott zöld függöny feltárja a Madonnát és a csecsemőt, aki a szárnyaló felhőkön sétál. A háttérben fényes felhők, amelyek a sugárzást látszólag hasonlítanak a Madonna körül, sok kis angyalfejen állnak. A Szűztől balra Szent Sixtust, a mártírot és pápát látjuk, akik a 3. században éltek. Az alá helyezett tiara Sixtust jelzi pápának.
Az Isten Anyja felé fordulva, úgy tűnik, hogy Szent Sixtus a kép előtt a hívõket jelképezi, jelképezve Madonna irgalmát. Ugyanakkor emlékeztetünk arra, hogy a képet valójában a templom oltárára, és nem egy múzeumi kiállításra szánják. A kép jobb oldalán, Szent Barbara, szintén mártír, a 3. században térdelt. A vállának kijelölt toronyban börtönbe vették, és később lefejezték a hitéért.
A mellvéd, amelyen a két angyal pihen, a közönség és a mennyei táj közötti vonalként tolódik előre, hangsúlyozva ismét a valódi és a természetfeletti szféra közötti távolságot. A kép Szent Sixtus nevéhez fűződik a portré, amely hasonlít II. Július pápára, akinek parancsával Rafael ezt a műt írta. A tiár tetején található makkot a della Rovere család címerében is ábrázolják, ahonnan II. Július származik, miközben Szent Barbarát különösen tisztelték ebben a családban.
Ezek a tények képezik a mai napig fennálló elmélet alapját, miszerint a festmény eredetileg II. Július sírkövévé vált. Az alábbiakban ábrázolt mellvédnek ezen elmélet szerint a pápai szarkofágot kell jeleznie, ám a szentek gesztusai ebben az esetben nem a hívek és a madonna között közvetítik, hanem az elhunyt pápára mutatnak.
Ez a festmény a magas reneszánsz művészi törekvéseinek egyértelműbb megnyilvánulása, amely nem a festményekben a valóság megszerzésének új intenzitással rendelkező 15. századi művészek tapasztalataira alapozva kiegyensúlyozott harmóniát és magasztos eszményt keresett. A kép természete egyszerre fenséges és emberi, belső nagysága határozza meg az egyes formákat: a kompozíció piramis, mély békével tele, csak néhány gesztus és pillantás élénkíti. A freskókra emlékeztető szín élénk.